药审改革将引发药企大洗牌

我国的医药制造行业正经历一场风暴。

风暴眼是国务院8月18日颁布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(以下简称“《意见》”)。《意见》旨在提高仿制药质量，鼓励创新药研发。意见是一纲领性文件，对即将出台的《新药管理办法实施条例》和新版《药品注册管理办法》具有指导意义。

业内较为一致的看法是，国务院批准药品医疗器械审评审批制度改革，目的是想从体制上进行伤筋动骨式的改革，毕其功于一役。对于创新药与仿制药企业而言，前者将享受多重便利，后者多数药品可能被淘汰出局。

多数仿制药将出局

《意见》出台对于仿制药公司而言，不亚于一场地震，他们中的大多数可能会因此受到毁灭性的打击。食药监总局副局长吴浈在国务院新闻发布会上表态称，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。其他仿制药的一致性评价，将逐步在十年内解决。在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，退出市场。质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。

仿制药质量一致性评价，是个老生常谈的话题，食药监总局为何屡屡提及？这就需要弄明白三个问题：什么是仿制药，为何以2007年为节点，质量一致性评价对行业将产生什么影响？

回答上述问题，得先从我国仿制药行业的现状说起。来自食药监总局的数据显示，我国现有药品批准文号接近19万个，其中化学药12.2万个，约占2/3，其余为中药和生物制剂。由于我国在化学药研制上长期落后、自主创新严重不足，12.2万个化学药品中95%以上是仿制药。“如果按照国际上严格的创新药定义，恐怕99%都是仿制药。”奥吉娜药业董事长魏国平称，按数量讲，中国绝对是仿制药第一大国；从质量看，中国基本是仿制药的山寨之国。

何以见得？这从WHO对中国仿制药的态度可见一斑。WHO统计年鉴显示，中国进入WHO采购目录的药品数量仅6个，印度则是194个。更让中国医药人尴尬的是，WHO从中国采购的药品大多数用于非洲。何以至此？在魏国平看来，欠缺质量一致性评价是主因。换言之，WHO对中国化学仿制药的疗效与安全性并不认可。

仿制药与原研药的质量一致性评价为何如此重要？先说说什么是原研药，原研药在国际上的通俗叫法是品牌药，是指在世界上第一个研制出某一药物的公司品牌。原研药上市前，一般需要经过严格的动物实验、人体临床一、二、三期实验，然后经四期临床放大实验证明疗效准确、安全可靠后才能向市场推广。

仿制药是世界医药界特有的药品研发与生产制度，起源于1984年美国食品药品监督局，后被欧洲、日本等发达国家采用。魏国平解释称，虽然我国一直在生产仿制药，但从严格意义上讲，直到2007年7月10日国家食药监局颁布《药品注册管理办法》(局令第28号)，我国仿制药的质量才开始与国际接轨。而那时，12.2万个化学仿制药已按2005年5月1日实施的《药品注册管理办法》(局令第17号)完成注册审批，就此埋下了中国仿制药疗效问题的祸根。

所以，2007年是个分水岭，食药监总局的态度也很鲜明，质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。在此之前的仿制药是按照“同类仿制药的国家标准”进行对照的，有点“掺水之后再掺水”的意思。同时，2000年以前，药品都是由各省审批，各地标准高低宽严都不一致。

魏国平说，美国食药监局规定，仿制药的剂型(如片剂、胶囊、口服液)、药物(活性成分，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬)含量、用法用量，不仅要与原研药完全相同，最为关键的是疗效必须一致。如果仅仅剂型、药物含量相同但疗效不一致，就不能称之为仿制药，而是仿冒药、山寨货。

那么，如何评价仿制药与原研药疗效的一致性？做法就是国际通行的人体生物等效性试验。选择18-24个健康志愿者，进行原研药与仿制药的双盲试验，通过对受试者血液中药物含量的统计学分析处理，来判断仿制药与原研药疗效是否一致，要求二者的相似度到达80%-130%。形象地讲，仿制药与原研药有母子般的“血缘关系”，不仅相貌相似，更需“DNA”相近，否则就是“狸猫换太子”。

但客观情况是，我国的仿制药与原研药的关系已经远远超越“母子关系”。2005年5月1日国家首部《药品注册管理办法》(局令17号)第二十五条规定，“申请已有国家标准的化学药品注册，一般进行生物等效性试验”。文件强调的原则是“一般”而非“必须”。

2007年7月10日，国家食药监局修订《药品注册管理办法》，其中第七十四条规定，“仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用”。需要特别注意的是，中国仿制药参比的是“被仿制药”，而非“原研药”。这也是我国仿制药与国际通行仿制药的本质差异点。

通俗地讲，国际标准仿制药只能是“母女一代”关系，而中国仿制药可以是“奶奶孙女二代”、“太奶奶孙女三代”关系。形象地说，中国仿制药和原研药都出了“五服”的血缘范围了。

到此，就不难理解2007年前上市的仿制药，为何必须完成与原研药的一致性评价。魏国平认为，现在市面上的12.2万个仿制药，最终能通过与原研药生物等效性试验的少之甚少。绝大多数仿制药在研制过程中，根本没做过与原研药处方与工艺对比的系统研究，有的名义上做了，但有造假的难言之隐。

由此看来，除了那些已经建立了强大研发队伍、能自己解决一致性评价中的技术难题的药企外，其它药企只能淘汰出局。“全国4700家药企中，九成的中小药企没有研发中心，剩下一成的大中型药企，有强大研发能力的也是凤毛麟角。”魏国平说，质量一致性评价，是所有仿制药企业绕不过的坎儿。

创新药享多项便利

在仿制药蒙受当头一棒之际，创新药行业开始偷着乐。《意见》对创新药的审评审批给予诸多方便，旨在加快创新药上市节奏。《意见》提出，对创新药实行特殊审评审批制度；加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品，转移到境内生产的创新药和儿童用药，以及使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药。

同时，开展药品上市许可持有人制度试点。允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。

"从本次药审改革文件由国务院层面下发就可以看出，国家对于我国新药研发的重视程度已经上升到战略层面。这意味着中国制药创新将迎来新的发展阶段。"对于上述政策的落地，上海某药企研发负责人张华如是评价。

恒瑞医药主管研发的副总经理张连山表示："我们非常欣赏国家层面在药品审评审批方面做出的重大改革，这将极大地改善我国制药创新环境，对创新的支持力度很大，有利于促进国内制药企业研发创新的积极性，对国内新药的质量水平提升和上市速度预计都会有较大的意义。"

近年来国家一直在各个层面推动我国药物创新的发展，尤其是重大疾病和临床急需药物的创新研发。各项政策接连推出，比如2009年《新药注册特殊审批管理规定》颁布实施，2013年《生物制品特殊审批程序品种界定说明》下发，同时《临床急需仿制药优先审评工作程序》也在制定当中。

这一系列政策的先后推出，为我国重磅领域产品的申报上市带来有效促进作用。截至2015年3月11日，CDE的重大专项注册产品受理号共有205个，特殊通道的注册产品受理号共942个，包括进口受理号391个和国内产品受理号551个，抗肿瘤药是特殊通道申报最多的领域。

其中，恒瑞医药是特殊审批品种总数、临床申报数和生产申报数最多的企业，恒瑞已经上市的一类新药艾瑞昔布、甲磺酸阿帕替尼等近年国内上市的重磅产品均是通过特殊审批上市。此外，江苏豪森、浙江海正等也是特殊审评审批产品较多的企业。

"目前国务院层面的文件主要是框架性内容，后续相信CDE会给出更加具有操作性的细则文件，比如肿瘤药会否采取备案制；审评审批时间缩短能否达到2-3个月；罕见病如何定义，国家是否会在价格和税收等方面予以支持。这类问题都是我们所关心期盼的。"张连山告诉中国证券报记者。

张连山提到的具体细则，同样是作为研发负责人的张华关注的核心。张华说，从美国罕见病药物的发展来看，后续的支持政策对药物上市的速度有着至关重要的作用。尤其是2012年《FDA安全与创新法案》正式实施，癌症药物、孤儿药和抗感染药物的研发上市速度大为加快。宏源证券研究报告指出，近年FDA通过特殊通道批准的药物明显增加。2012年FDA批准的39个新药中，22个(56%)是通过其中1条特殊审评项目