制药领域几乎每年都有数十个品牌药失去专利保护，廉价仿制药因而迎来市场机会。如今，生物类似药的出现似乎带来了一些不同以往的市场现象。过去，专利过期会给原研药企带来仿制药竞争及市场冲击。随着生物技术的发展，专利的损失并不一定会为仿制药企敞开大门。

罗氏（Roche）的重磅药Rituxan是今年面临专利悬崖的药物中销售额最高的产品，这迫使罗氏从新药中寻求增长机会。其次是安进（Amgen）的白细胞生成刺激因子药物Neulasta，今年可能会面临来自迈兰（Mylan）的首只生物类似药的竞争。事实上，Neulasta的专利早在2015年就已到期。

还有不少类似的例子，原研药专利期满后，仿制药或生物类似药未立刻上市。FiercePharma近期汇总了美国2018年将失去专利保护，或过去几年已失去专利保护但尚未受到仿制药或生物类似药威胁的畅销药物。

其中，2017年销售额排名前十的产品均为“重磅炸弹”，其在美国市场的销售总额接近230亿美元。

1、Rituxan：英国八成市场被蚕食

[生物类似药预计上市时间（美国市场，下同）] 不确定

在欧洲市场遭到生物类似药蚕食之后，罗氏最畅销的生物药Rituxan今年在美国市场或许也将迎来生物类似药的竞争。

Rituxan于1997年在美国首次获批。该药目前可治疗特定的患有滤泡性淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病的患者。2017年，该药在美国创造了44.1亿美元的销售额。包括辉瑞（Pfizer）、迈兰（Mylan）和安进（Amgen）在内的许多公司都在研发Rituxan的生物类似药，山德士（Sandoz）和梯瓦（Teva）已将生物类似药申请提交给FDA。

与欧洲相比，复杂的专利保护和诉讼致使生物类似药在美国市场发展较慢。2017年，欧洲市场生物类似药已减少了Rituxan 11%的销售额。据报道，赛尔群（Celltrion）的生物类似药2017年在英国上市，现已占据该国80%的市场份额。

此前分析人士预计Rituxan的生物类似药将于今年在美国上市，但近日山德士收到FDA的完整回复函，又为产品上市增加变数。

Rituxan并不是罗氏近期唯一面临市场竞争的产品。曲妥珠单抗（Herceptin）可能在明年面临生物类似药竞争，贝伐单抗（Avastin）则将到2020年。

这3只药物在2017年带来的总销售额超过210亿美元，今后罗氏不得不依靠新药来维持增长，例如Ocrevus和Hemlibra，其在2017年分别被批准用于治疗多发性硬化症和血友病。

2、Neulasta：今年两个竞争者来袭

[生物类似药预计上市时间] 2018年年中

在2015年专利到期后，安进的明星药Neulasta今年将面临第一只生物类似药的竞争。今年1月在美国旧金山举行的J.P摩根医疗投资大会上，迈兰总裁Rajiv Malik透露，该公司将在今年中期推出Neulasta的生物类似药。

Neulasta于2002年首次获批，去年该药在美国市场的销售收入达到39.3亿美元。

山德士也将推出Neulasta的生物类似药，收到FDA的完整回复函后，其计划在2019年重新提交申请。据瑞穗银行（Mizuho）分析师介绍，Coherus、Pfenex和辉瑞也有相关生物类似药研发项目正在开展。

Coherus在2017年第四季度财报中透露，今年下半年将在美国上市Neulasta生物类似药。近期，安进对Coherus的专利诉讼失败。药物管理和分析公司Optum认为，该药将在2018年第四季度或更晚些时候进入市场。

3、Lyrica：巨额广告支出欲留住客户

[专利到期时间] 2018年12月30日

辉瑞的Lyrica已获得了不俗的销售成绩，但其在美国的市场独占权将要终结，除非能获取儿童药专营延期资格，该药才有可能将独家销售延长至明年。

该药在2004年首次获批，去年是辉瑞销售额最高的药品，在美国市场创造了34.6亿美元的销售额。

Lyrica是近几个月辉瑞实施提价政策的药物之一。随着专利期限临近，辉瑞在面向消费者的广告上也投入了大量资金，2017年这部分支出在制药巨头中居于第二高位，仅次于艾伯维的抗风湿性关节炎重磅药阿达木单抗（Humira）的相关广告费用。2017年，Lyrica仅在电视渠道就投放了2.16亿美元的广告。

目前，迈兰、梯瓦和山德士的仿制药已获得FDA的暂时性批准。

Lyrica CR于去年10月获批，其将用于带状疱疹或糖尿病周围神经病变引起的疼痛，与Lyrica原版所治疗的纤维肌疼痛有所区别。Lyrica CR每日只需服用一次，而Lyrica是每天两到三次。

4、Advair：复杂装置挡住仿制药

[仿制药预计上市时间] 不确定

多年来，葛兰素史克（GlaxoSmithKline）一直在为其最畅销的Advair的仿制药竞争做足准备。

事实上，该药早在2010年就已失去专利保护。但由于Diskus吸入器技术难以复制，此前仿制药开发者多数遭遇失败。2013年9月，FDA发布了该药的仿制药研发指南。尽管如此，3家仿制药企——迈兰、Hikma-Vectura和山德士的申请还是遭到FDA拒绝，目前还不清楚其何时能通过审批。

2017年5月，迈兰的仿制药申请第一个遭受拒绝，尽管该公司自信满满；Hikma与Vectura联合研发的仿制产品同样被拒，这两家公司随后向FDA提出疑议。此后该项目继续回归临床试验，并提出额外临床终点研究的申请，预计最快获批也要到2020年；今年2月，FDA同样驳回了山德士的申请，发出了完整回复函，该产品年内是否有机会上市还难以确定。

尽管Advair的美国销售额已因支付方降价压力和折扣而趋于下降，但GSK也有可能继续享受没有仿制药竞争的市场。而该公司也已做好最坏的打算，即今年可能失去舒利迭在美国市场一半的销售额，英国市场销售额将下降至7.5亿英镑（合10.6亿美元），全球销售额预计将减少25%。

5、Xolair：尚无生物类似药申请上市

[专利到期时间] 2018年

2003年，罗氏和诺华（Novartis）联合研发的Xolair首次获批。该药为罗氏带来了非常可观的收入来源，销量很快达到重磅炸弹药级别，诺华方面也有相近的销售收入。

该药关键专利在2018年到期，但何时将遭遇生物类似药竞争尚不明确。根据Generics and Biosimilars Initiative杂志提供的信息，Glenmark和Sorrento正在研发相关生物类似药，但都尚未向FDA提出上市申请。

Glenmark公司去年获得FDA的批准开始进行人体试验。Sorrento的临床试验合作伙伴MabTech于2016年在中国完成了临床Ⅱ、Ⅲ期研究，但其尚未对外透露在美上市的相关计划。

诺华在去年年报中指出，Xolair的复合专利将于2018年到期，而其他的注射配方专利将分别于2021、2024年到期。同时，诺华正在对该药进行用于治疗鼻息肉的Ⅲ期临床试验，该适应症可能在2020年向FDA提交补充申请。