骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织的微结构异常为特征，表现为骨骼的脆性增加和易发生骨折的一种全身性代谢性骨病。骨质疏松症的治疗分为基础治疗和药物治疗两个方面。近日，在呼和浩特举行的第13次全军内分泌代谢病学术大会上，北京协和医院内分泌科夏维波教授发表了主题演讲，介绍了近来国际上对骨调节信号通路的最新研究结果，这些信号通路在调节成骨及破骨细胞谱系功能、调节骨量和骨重塑等方面发挥了重要作用，其中的一些蛋白分子已成为骨质疏松药物的新靶点。

　　OPG/RANKL/RANK系统  

　　夏维波说，护骨素（OPG）是被美国和日本的两个研究小组分别独立发现的。OPG蛋白含有380个氨基酸，是一种分泌型糖蛋白，为缺乏跨膜结构域的肿瘤坏死因子-α受体家族成员。RANKL为OPG的配基，人类RANKL的mRNA主要存在于骨骼、骨髓以及淋巴组织中。其在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞分化，维持其活性并抑制其凋亡。而RANK作为RANKL的受体，主要表达于巨噬/单核细胞系。

　　据夏维波介绍，动物实验表明，OPG可以通过抑制破骨细胞而逆转骨质疏松，还可通过抑制破骨细胞的生成进而预防骨骼浸润、关节炎和血管钙化。由于体内OPG-RANKL-RANK系统作用广泛，其调控作用还可存在于骨重建、免疫系统及其他未知领域，因而以其为基础的药物作用缺乏骨组织特异性，并且此类药物的效果及毒副作用还需进一步研究及观察。

　　Wnt/β2连环蛋白通路

　　夏维波谈到，Wnt信号通路在细胞生长、分化、行使功能、凋亡等方面发挥重要作用，该通路通过一系列机制促进骨形成。Wnt可抑制间充质干细胞向脂细胞、软骨细胞等方向分化，而促进其向成骨细胞分化，并促进成骨细胞增殖，抑制成骨细胞凋亡，促进其矿化活性。通过增加OPG/RANKL比例，β-catenin可抑制破骨细胞的发生。

　　夏维波介绍，目前国际研究中已经确定了几个潜在的靶点可刺激Wnt/β2连环蛋白通路，促进骨形成，从而可用于骨质疏松的治疗。

　　第一个靶点是sFRPs及WIF-1，抑制其可解除对Wnt的抑制。第二个靶点是DKK及硬化蛋白家族，抑制其可使更多的LRP5用于活化Wnt通路。第三，卷曲受体是G蛋白耦联受体家族成员，将其作为靶点可筛选出一些小分子药物与其结合，促进其活化，但目前对于卷曲受体的了解还很少。第四个靶点是GSK3，抑制其可解除β2连环蛋白的磷酸化及降解。如氯化锂为GSK3β的抑制剂，使用4周可使C57BL/6鼠显著增加骨形成率及成骨数量。第五，β2连环蛋白的降解通过泛素/蛋白酶通路介导，抑制这些酶可能增加骨形成，但针对此靶点的治疗可能缺乏骨骼特异性。第六，已知DDK蛋白家族的Dkk1、Dkk2及Dkk4可在生理或者功能上与LRP5/6相互作用，影响Wnt信号。国外研究发现，单克隆中和抗体抗DDK1治疗可减少多发性骨髓瘤鼠模型中的溶骨性骨吸收，增加骨形成。而抗DKK1治疗也可使非骨髓瘤鼠显著地增加股骨骨密度，故DKKs也是骨质疏松症有力的治疗靶点。此外，硬化蛋白是SOST基因的产物，属于糖蛋白DAN家族，由骨细胞特异性表达，可抑制BMP诱导的成骨细胞增殖及异位骨形成。此外，它还可通过与LRP5/6结合而抑制Wnt/β2连环蛋白通路。因此，针对硬化蛋白的阻滞治疗也具有良好的应用前景。

　　夏维波指出，近年来，随着基础研究的进展，一些促进骨合成/抑制骨吸收的新药物靶点陆续被发现，而如何进一步提高这些药物的骨组织选择性，从而增强疗效及减少毒副作用则成为值得探索的主要问题。相信随着相关领域研究的深入开展，骨质疏松的药物治疗一定会有更大的突破。

　　延伸阅读：

　　除上述新通路中的新靶点药物外，其他一些药物也成为骨质疏松治疗的新热点。

　　雷奈酸锶（SR） 雷奈酸锶由有机酸及两个稳定的Sr原子组成。体外及体内试验发现，其有明显的抗骨质疏松、减少骨折的作用。目前认为，SR具有促进骨形成和抑制破骨细胞骨吸收的双重作用。SR可能通过CaR依赖的方式增加成骨细胞前体细胞的复制、成骨细胞的分化成熟、Ⅰ型胶原的合成和骨基质的矿化。

　　Src抑制剂  c-Src是一种原癌基因，涉及到许多肿瘤的发生及转移过程。它所表达的非受体Src酪氨酸激酶在骨稳态中发挥关键作用，为破骨细胞活化所必需，并且可对成骨细胞的活化进行负调控。而抑制或者敲除c-Src基因可损害破骨细胞功能，抑制骨吸收。

　　组织蛋白酶K抑制剂  人类半胱氨酸蛋白酶属于木瓜蛋白酶家族，是肌肉骨骼疾病潜在的药物治疗靶点。目前的研究主要集中于组织蛋白酶S和组织蛋白酶K。前者主要表达于免疫细胞；而后者主要表达于能有效降解细胞外基质蛋白的细胞，特别是破骨细胞，为破骨细胞降解骨基质、行使骨吸收功能所必需。

　　他汀类药物  多项研究发现，此类药物对于骨代谢也有一定作用。现有的体外和一些动物实验表明，他汀类药物可通过增加BMP-2介导的成骨细胞的表达而增加骨量。国外研究发现，辛伐他汀可通过调节NF-kappaB通路，减少RANKL而抑制破骨细胞发生。大量证据表明，他汀类药物在体内、体外均有显著的促进骨合成的效应。