一大品种修订说明书，12岁以下儿童不宜使用。

▍氯氮平片修订说明书

8月16日下午，国家药监局发布《关于修订氯氮平片说明书的公告（2019年 第64号）》（以下简称《公告》）。

据《公告》，所有氯氮平片生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照氯氮平片说明书修订要求，提出修订说明书的补充申请，于2019年10月12日前报省级药品监管部门备案。在补充申请备案后6个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。

据赛柏蓝查询，氯氮平片作为一种精神科药物，不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。

主要适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。 　　早在2015年10月份，原国家食品药品监管总局就发布过《药品不良反应信息通报（第68期）》，专门关注非典型抗精神病药的严重不良反应，其中就包括氯氮平。

68期信息通报指出，非典型抗精神病药主要用于急、慢性精神分裂症及其他各种精神病性状态的阳性症状和阴性症状的治疗。与传统抗精神病药相比，非典型抗精神病药具有更强的抗精神病作用和更少的锥体外系反应，因此更广泛应用于临床。

目前我国上市的非典型抗精神病药包括：氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、哌罗匹隆、帕利哌酮、氨磺必利等。

氯氮平是第一个上市的非典型抗精神病药，因其存在粒细胞缺乏症的严重不良反应，国内外对该药的使用进行了限制，如要求治疗前6个月内每1-2周检查白细胞计数及分类，之后定期检查。已上市的同类药品中，如利培酮、喹硫平、奥氮平等也发现了此严重风险。

▍12岁以下儿童不宜使用

国家药监局在此次修订中，对于一些人群提出了相应的用药建议：

【孕妇及哺乳期妇女用药】修订为：

在孕妇中尚无足够的临床研究。孕妇禁用。

哺乳期妇女使用氯氮平期间应停止哺乳。

【儿童用药】修订为：

儿童使用氯氮平的安全性和有效性尚不明确。12岁以下儿童不宜使用。

【老年用药】修订为：

氯氮平的临床研究中没有入选足够数量的65岁的老年患者，不能明确得出老年患者与年轻患者的反应是否不同。

服用氯氮平治疗可出现体位性低血压和心动过速，心动过速的发病率约为25%。老年患者，尤其是有心血管功能障碍的患者应注意上述不良反应。

老年患者对氯氮平的抗胆碱作用更为敏感，如尿潴留和便秘。

老年患者的剂量选择非常重要，应考虑肝、肾或心脏功能的降低、并发症或其他药物的合用。其他的临床试验报告则表明，老年患者，尤其是老年女性患者，迟发性运动障碍的发病率最高。

▍涉及众多药企

国家药监局数据库显示，氯氮平片有国产批文76个，上海信宜天平药业、齐鲁制药、江苏恩华药业等知名药企均持有批文。

米内网数据显示，氯氮平片2017年在中国公立医疗机构终端的销售额1.3亿。

精神安定药的市场规模庞大，据米内网数据，在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端，精神安定药的市场规模从2016年起已经突破百亿元，销售额增长率每年均保持在10%以上，2018年上涨至接近150亿元。

此次国家药监局要求氯氮平片修订说明书，对于一众药企将产生小幅影响。

附：氯氮平片说明书修订要求

警示语内容应增加如下内容：

1.粒细胞缺乏症

因氯氮平具有引发粒细胞缺乏症的高风险性，而粒细胞缺乏症是一种严重威胁生命安全的不良反应，可导致严重的感染和死亡。因此，氯氮平仅适用于对至少2种不同抗精神病药足量足疗程治疗无效的难治性精神分裂症患者的治疗。

使用氯氮平治疗的患者，必须在开始治疗前进行白细胞计数（WBC）和中性粒细胞绝对值（ANC）的基线检查，并在治疗期间定期进行复查，用药后的首个6个月内，每周复查一次；若正常，之后6个月可降至每2周复查一次，若复查结果仍正常，之后的复查频率可降至每4周一次；停药后的至少4周内，每周复查一次。用药期间，建议患者立即报告符合严重中性粒细胞减少或感染（例如发热、虚弱、嗜睡或咽喉痛）的症状。氯氮平应在具备相应处方资质的医师或在专科医师指导下使用。（详见【注意事项】下警告）。

2.癫痫发作

氯氮平可致癫痫发作，风险与剂量有关，剂量越高越易发生。使用本品应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量，并分次使用。有癫痫发作史或其他易感因素（如中枢神经系统疾病、使用其他诱发癫痫的药物、酗酒）的患者应慎用氯氮平。应告知患者避免从事那些因意识突然丧失而对自身或他人带来危险的活动。

3.体位性低血压、心动过缓、晕厥和其他心血管和呼吸系统的不良反应

氯氮平可导致伴有或不伴有晕厥的体位性低血压和心动过缓，极少数患者出现重度虚脱并伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压多在从初始剂量快速增加剂量的过程中发生。心血管或脑血管疾病或易发生低血压病症（如脱水、使用抗高血压药物）的患者应谨慎使用氯氮平。

服用氯氮平期间出现短暂间隔（如2天或2天以上）的患者再次服药时，应以12.5mg作为起始剂量，一天1次或2次。

已有患者在开始服用苯二氮?类或其他抗精神病药期间出现虚脱、呼吸骤停和心脏骤停的报告，所以，正在服用苯二氮?类或其他抗精神病药的患者开始给予氯氮平时，应特别慎重（详见【注意事项】下警告）。

4.心肌炎、心肌病和二尖瓣功能不全

上市后的安全数据分析表明，氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病发生的危险性，尤其是（但不仅限于）在服药的第1个月。心肌病的症状通常晚于氯氮平相关心肌炎，并且通常在治疗8周后发生。在用氯氮平治疗期间的任何时期都可能发生心肌炎和心肌病。如出现胸痛、心动过速、心悸、呼吸困难、发热、流感样症状、低血压或心电图改变，应考虑心肌炎或心肌病的可能性。已有服用氯氮平导致二尖瓣功能不全的病例报告，这些病例的二维超声心动图中有轻度或中度二尖瓣反流。

一旦怀疑患者发生心肌炎或心肌病，应立即停止服用氯氮平并转专科就诊，氯氮平相关心肌炎或心肌病患者不应再次接受氯氮平治疗。（详见【注意事项】下警告）。

5.痴呆相关性精神病老年患者的死亡率增加

使用氯氮平等非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。氯氮平片未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者（详见【注意事项】下警告）。

二、【不良反应】项应增加如下内容：

常见不良反应：中枢神经系统反应，如嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛和震颤等；心血管反应，如心动过速、低血压和晕厥等；自主神经系统反应，如过度活动、流涎、出汗、口干和视觉障碍等；胃肠反应，如便秘和恶心等；其他反应，如发热等。随着继续治疗或减小剂量，嗜睡、镇静、流涎（尤其在睡觉时流涎）的主诉可能会减少。

氯氮平临床试验中发现或上市后监测发现的不良反应/事件：

中枢神经系统

嗜睡、镇静、头晕、眩晕、头痛、震颤、晕厥、睡眠障碍、梦魇、坐立不安、运动功能减退、运动障碍、激动不安、癫痫（抽搐）、僵直、静坐不能、意识障碍、疲劳、失眠、运动机能亢进、虚弱、嗜睡、共济失调、口齿不清、抑郁、焦虑、少语、精神错乱、抽搐、动作不协调、妄想、幻觉、不自主运动、口吃、构音障碍、遗忘/记忆丧失、表演样动作、性欲增加或减退、偏执、颤抖、帕金森症、易怒、谵妄、精神分裂症加剧、肌阵挛、过量中毒、感觉异常、轻度猝倒、癫痫持续状态。

心血管系统

心动过速、低血压、体位性低血压、高血压、胸痛、心绞痛、心电图异常、水肿、心悸、血栓性静脉炎、深静脉血栓形成、紫绀、室性早搏、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、房颤、室颤、心动过缓、晕厥、周围组织水肿、心肌炎、心肌病。

消化系统