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上海朝晖(光辉)奋乃静片外包装

上海朝晖(光辉)奋乃静片说明书

奋乃静片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语

增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率

与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心脏衰竭、猝死）或感染（如感染性肺炎）。观察性研究显示，与非典型抗精神病药物相似，采用典型抗精神病药物治疗可能增加死亡率。观察研究中死亡率的增加归因于抗精神病药物还是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。奋乃静未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者（参见【注意事项】）。

【药品名称】

通用名称：奋乃静片

英文名称：Perphenazine Tablets

汉语拼音：Fennaijing Pian

【成    份】

本品主要成份为奋乃静，其化学名称为：4-[3-（2-氯吩噻嗪-10-基）丙基]-1-哌嗪乙醇。

化学结构式：

分子式：C21H26ClN3OS  

分子量：403.97

【性    状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色至类白色。

【适 应 症】

1、精神分裂症；    2、严重的恶心和呕吐。

【规    格】 2mg

【用法用量】

口服  治疗精神分裂症，从小剂量开始，一次2~4mg（1～2片），一日2~3次。以后每隔1~2日增加6mg（3片），逐渐增至常用治疗剂量一日20~60mg（10～30片）。维持剂量一日10~20mg（5～10片）。用于止呕，一次2~4mg（1～2片），一日2~3次。

【不良反应】

1、虽然以下所有不良反应并非是本药使用期间报告的；但是，由于各种吩噻嗪衍生物之间的药理学相似，因此均需要考虑。对于有哌嗪基团的化合物（奋乃静即为其中之一），锥体外系症状更常见，而其他（如，镇静作用、黄疸和血液恶液质）较少见。

2、中枢神经系统（CNS）效应：

① 锥体外系反应：

角弓反张、牙关紧闭、斜颈、颈后倾、四肢酸痛和麻痹感、运动不宁、眼球转动危象、反射亢进、肌张力障碍（包括舌突出、变色、酸痛和萎缩、咀嚼肌强直性痉挛、喉咙紧绷感、言语不清、吞咽困难）、静坐不能、运动障碍、帕金森病和共济失调。它们的发病率和严重程度通常随剂量相应增加，但是，出现这些症状的趋势存在相当大的个体差异。锥体外系症状通常可以通过合用有效的抗帕金森病药物（如，甲磺酸苯扎托品）和/或通过减少剂量来控制。但是，在某些情况下，奋乃静停止治疗后，这些锥体外系反应仍可能持续存在。

② 肌张力障碍：

类效应：

在治疗的前几天，易感性个体中可能会出现肌张力障碍的症状及肌肉群长期异常收缩。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉痉挛、有时进展至喉咙发紧、吞咽困难、呼吸困难和/或舌突出。一旦服用低剂量的典型抗精神病药物时就发生这些症状，在高剂量下会更频繁发生这些症状，且症状更严重的可能性更大。在男性及年轻患者群体中观察到急性肌张力障碍的风险升高。

③ 持续性迟发性运动障碍：

如同所有抗精神病药物，一些长期治疗的患者可能会出现迟发性运动障碍，或可能在药物治疗停止后出现。虽然该风险在接受高剂量治疗的老年患者中更大，尤其是女性患者，但在男女性和儿童中均可能会发生。这些症状可持续存在，且在一些患者中可能是不可逆的。该综合征的特征是，舌头、面部、嘴巴或下巴出现有节奏的非自主运动（如，舌突出、脸颊膨胀、口皱起、咀嚼动作）。有时，这些还可能会伴有四肢非自主运动。目前对迟发性运动障碍尚无有效的治疗方法；抗帕金森病药物通常不能缓解这种综合征的症状。如果出现这些症状，建议停用所有抗精神病药物。如果需要重启治疗，或增加药物剂量，或改用其他不同的抗精神病药，可能会掩盖该综合症。据报道，舌头细微蠕动可能是该综合征的早期体征，如果此时停用药物，可能不会出现该综合征。

3、其他CNS副作用：

包括脑水肿；脑脊液蛋白异常；惊厥性癫痫发作，尤其是脑电图异常或有此类病史的患者；和头痛。

据报告，接受抗精神病药物治疗的患者中可见神经阻滞剂恶性综合征（参见 【注意事项】）。

可能发生嗜睡，尤其是在第一周或第二周，之后通常会消失。如果造成困扰，可降低剂量。催眠作用很小，尤其是对允许保持活动的患者。

不良行为影响包括精神病症状反常加重、紧张性精神状态、精神运动性激动、昏睡、反常兴奋、坐立不安、活动过度、夜间混乱、梦境异常和失眠。

据报道，在怀孕期间使用吩噻嗪时，新生儿会出现反射亢进。

4、自主神经反应：

口干或流涎、恶心、呕吐、腹泻、厌食、便秘、顽固性便秘、粪便嵌塞、尿潴留、尿频或尿失禁、膀胱麻痹、多尿、鼻充血、苍白、肌无力、瞳孔散大、雾视、青光眼、出汗、高血压、低血压，有时可能会发生脉搏变化。奋乃静日剂量低于24 mg的患者中，很少会发生显著的自主神经效应。

吩噻嗪治疗时偶发有麻痹性肠梗阻，严重时可导致并发症和死亡。在精神病患者中尤其令人担忧，他们可能不会对该病症寻求治疗。

5、过敏反应：

荨麻疹、红斑、湿疹、剥脱性皮炎、瘙痒症、光敏性、哮喘、发热、类过敏反应、喉头水肿和血管神经性水肿；负责给药的护理人员中出现接触性皮炎；在极罕见的情况下，个体特异性体质或对吩噻嗪类药有超敏反应可导致脑水肿、循环衰竭和死亡。

6、内分泌效应：

泌乳、乳溢、大剂量治疗的女性出现乳房中度增大以及男子女性型乳房、月经周期紊乱、闭经、性欲变化、射精抑制、抗利尿激素（ADH）分泌异常综合征、假阳性妊娠试验、高血糖、低血糖、糖尿。

7、心血管效应：

体位性低血压、心动过速（尤其是剂量突然大量增加）、心动过缓、心脏骤停、晕眩和头晕。偶尔情况下，降压作用可能会产生休克样状况。在接受吩噻嗪类抗精神病药的一些患者中，曾观察到非特异性（奎尼丁样作用）且通常可逆的心电图（ECG）变化。

接受吩噻嗪治疗的患者中，偶有猝死报告。在某些病例中，死亡明显是由于心脏骤停；而在其他病例下，可能是由于咳嗽反射失败而造成的窒息。在一些患者中，无法确定病因，也无法确定死亡是由吩噻嗪引起的。

8、血液学效应：

粒细胞缺乏症、嗜酸性粒细胞增多症、白细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少性紫癜和全血细胞减少症。大多粒细胞缺乏症病例发生在治疗的第4～10周期间。应密切观察患者突然出现喉咙疼痛或感染体征，尤其是在此阶段。如果白细胞和分类细胞计数显示出明显的细胞抑制，则停用本品并开始适当的治疗。但是，白细胞计数略微降低本身并不表示就要停用本品。

9、其他效应：

长期治疗期间的特殊考虑因素包括皮肤色素沉着，主要发生在暴露区域；眼部变化，包括在角膜和晶状体中细颗粒物质沉积，在更严重的情况下可进展为星形晶状体混浊；角膜上皮病变；和色素性视网膜病变。还应注意：外周性水肿、肾上腺素效应逆转、非归因于甲状腺素增加的蛋白结合碘（PBI）增加、腮腺肿大（罕见）、高热、系统性红斑狼疮样综合征、食欲和体重增加、贪食、畏光和肌无力。

可能会发生肝损伤（胆汁淤滞）。可能会发生黄疸，通常在治疗第2～4周期间，并认为是一种超敏反应。发生率很低。临床表现类似于传染性肝炎，但有阻塞性黄疸的实验室特征。通常可逆；但是，曾报告有慢性黄疸。

【禁忌】

基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、骨髓抑制、青光眼、昏迷、对吩噻嗪类药过敏者禁用。

昏迷或高度反应迟钝的患者禁用；接受大剂量中枢神经系统抑制剂（巴比妥类药物、酒精、麻醉药、镇痛药或抗组胺药）的患者禁用；存在血液恶液质、骨髓抑制或肝损伤的患者禁用；已知对奋乃静产品、产品中成分或相关化合物有超敏反应的患者禁用。

对于疑似或已确定存在皮质下脑损伤并伴有/无下丘脑损伤的患者，同样禁忌使用奋乃静产品，因为在这些患者中可能会发生体温超过40℃（104℉）的高热反应，有时直到给药后14至16小时才出现。出现这种反应时建议进行全身冰敷；退热药也可能有效。

【注意事项】

1、痴呆相关精神病老年患者死亡率增加：与安慰剂相比，服用抗精神病药物的痴呆相关精神病老年患者的死亡风险增加。未批准奋乃静用于痴呆相关精神病患者的治疗（参见警示语）。

2、迟发性运动障碍：使用抗精神病药物治疗的患者可能出现潜在的不可逆转的不自主的运动障碍综合征。随着治疗持续时间和患者所用抗精神病药物总累积剂量的增加，发生迟发性运动障碍的风险及其可能变为不可逆转的风险也会增加。然而，在低剂量的相对短的治疗期后，该综合征也可能会发生，尽管这种情况不太常见。

对于已确诊的迟发性运动障碍病例，目前还没有已知的治疗方法，但是如果停用抗精神病药物，综合征可能部分或全部缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，从而可能掩盖潜在的运动障碍综合征的发病过程。症状抑制对运动障碍综合征长期病程的影响尚不清楚。

鉴于这些考虑，应以最可能减小运动障碍综合征发生风险的方式处方奋乃静。慢性抗精神病药物治疗通常适用于以下患有慢性疾病的患者：（1）已知对抗精神病药物有反应，（2）无可用的可替代、等效、低危的治疗方案。在需要长期治疗的患者中，应寻求理想的临床疗效所需的最小剂量和最短治疗时间。应该定期重新评估是否需要继续治疗。

如果用奋乃静治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，则考虑停用药物。然而，一些患者尽管存在该综合症，可能仍需要奋乃静治疗。

3、神经阻滞剂恶性综合征（NMS）：服用包括奋乃静在内的抗精神病药物可引起神经阻滞剂恶性综合征（NMS）。NMS的临床表现包括高热、肌强直、精神状态改变、自主神经失调（不规则脉搏或血压、心动过速、出汗和心律失常）。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高、肌红蛋白尿、横纹肌溶解症和急性肾功能衰竭。这种综合征患者的诊断评估是复杂的。鉴别诊断时，区别下列情况是很重要的，包括严重的内科疾病（如肺炎、全身感染等）和未经治疗或治疗不充分的锥体外症状和体征（EPS）的病例。鉴别诊断中的其它重要考虑因素包括中枢抗胆碱能中毒、中暑、药物热和原发性中枢神经系统病理。

NMS的治疗应包括：（1）立即停用抗精神病药物和其它不必要的合并用药；（2）强化对症治疗和医学监护；和（3）治疗任何具有特定治疗方案的严重并发症。关于无并发症的NMS的具体药物治疗方案没有一致意见。

如果患者在NMS恢复后需要抗精神病药物治疗，则应仔细考虑药物治疗的潜在问题。应该密切监测患者，因为已有报告显示NMS可复发。

4、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

在临床试验和/或上市后的经验中，已有报道会发生与抗精神病药物有关的白细胞减少/中性粒细胞减少事件。粒细胞缺乏症也有报道。

白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因素包括预先存在的白细胞计数（WBC）降低和药物引起的白细胞减少/中性粒细胞减少症的病史。对于存在具有临床意义的白细胞降低或药源性白细胞减少/中性粒细胞减少病史的患者，应该在治疗的最初几个月中密切监测其全血细胞计数（CBC），并且应该在首次检测到有临床意义的、无其他诱发因素的白细胞降低时停止使用本品 。

对于存在临床意义的中性粒细胞减少症患者，应仔细监测发热或与感染相关的症状和体征，如果出现这些症状或体征，应及时治疗。严重中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞计数绝对值<1000 / mm3）应停止使用本品，然后监测白细胞计数直至恢复。

5、抗精神病药物可升高催乳激素水平；并且这种升高作用在长期给药期间会持续存在。组织培养实验表明，大约1/3人类乳腺癌在体外呈催乳素依赖性，如果对原先已检测到乳腺癌的患者处方这些药物时，可能会是一个潜在的重要危险因素。尽管已报告有一些紊乱，如溢乳、闭经、男子女性型乳房和阳痿等，但在大多数患者中，血清催乳素水平升高的临床意义尚不明确。经抗精神病药物长期给药后，在啮齿类动物中观察到乳腺肿瘤增加。但是，迄今为止开展的临床研究和流行病学研究中，均未显示这些药物长期给药与乳腺肿瘤形成之间存在相关性；现有证据太过有限，以致无法得出确定性结论。

6、如果出现低血压，不可给予肾上腺素，因为其作用可被奋乃静阻滞并部分被逆转。如果需要血管升压剂，可使用去甲肾上腺素。在伴有二尖瓣关闭不全或嗜铬细胞瘤的患者中，使用吩噻嗪类药物更可能引发重度急性低血压。嗜铬细胞瘤患者可能会出现反跳高血压。

7、奋乃静产品可降低易感个体的惊厥阈值；对戒酒患者和惊厥性疾病患者应谨慎用药。如果患者正接受抗惊厥药物治疗，当合用奋乃静产品时，可能需要增加该药物的剂量。

8、对精神抑郁患者应谨慎使用本品。抑郁症患者在治疗期间自杀的可能性，会持续到症状有显著缓解时。这类患者不可接触到大量本药品。

9、奋乃静可能会损害执行有风险任务（如，驾驶汽车或操纵机器）时所需的心理和/或身体能力；因此，应相应地警示患者。

10、奋乃静的止吐作用可能会掩盖其他药物过量时产生的毒性体征，或使脑肿瘤或肠梗阻等病症的诊断更加困难。

11、体温显著升高（但无另外说明）可能表明该个体对奋乃静不耐受，在这种情况下应停止用药。

12、对于正接受手术且使用大剂量吩噻嗪类药物的患者，应仔细观察可能出现低血压现象。此外，可能需要减少麻醉剂或中枢神经系统抑制剂的用量。

13、如同所有吩噻嗪类化合物，奋乃静不可随意使用。对于其他吩噻嗪类药物治疗时曾发生重度不良反应的患者，在用药时应注意观察。当使用高剂量时，奋乃静一些不良效应的发生率也会有升高趋势。无论何时，与其他吩噻嗪类化合物一样，应对接受任何剂量奋乃静产品的患者密切监管。

14、由于吩噻嗪类药物和中枢神经系统抑制剂（阿片类药物、镇痛药、抗组胺药、巴比妥类药物）可以相互增强作用，因此建议外加其它药物时，使用剂量应低于所添加药物的常规剂量，并建议合用时应谨慎。

15、因能增强抗胆碱能作用，对正接受阿托品或相关药物的患者应谨慎用药；另外，对可能接触到极热或含磷杀虫剂的患者也应谨慎用药。

16、应定期检查血细胞计数和肝肾功能。出现血液恶液质体征时需要停药，并采取适当治疗。如果肝脏检查发现异常，应停止吩噻嗪治疗。对长期治疗的患者应监测其肾功能；如果血尿素氮（BUN）异常，应停止药物治疗。

17、对肾功能减退的患者使用吩噻嗪衍生物治疗时应谨慎。

18、对于因急性肺部感染或慢性呼吸系统疾病（如严重哮喘或肺气肿）而遭受呼吸受阻的患者，应谨慎用药。

19、通常来说，吩噻嗪类药物（包括奋乃静）不会产生精神依赖性。高剂量治疗突然停止后，已报告有胃炎、恶心和呕吐、头晕和震颤。有报告指出，在吩噻嗪撤药后，经抗帕金森药物持续治疗几周可以减轻这些症状。

20、当患者接受长期治疗时，应牢记有可能出现肝损伤、角膜和透镜状沉积物，以及不可逆的运动障碍。

21、由于已报道有光敏性，在吩噻嗪治疗期间中应避免过度暴露于阳光。

22、使用本品时应避免饮酒，患者对酒精的反应可能会增强，可能会出现药效增强和低血压现象。在患者过量饮酒时，由于对药物作用的增强，自杀和药物过量时的风险可能会增强。

23、患有心血管疾病（如心衰、心肌梗死、传导异常）者应慎用。

24、出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。

25、癫痫患者应慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠末期暴露于抗精神病药物的胎儿，在出生后有出现锥体外系症状或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括激越、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍。在某些情况下，症状具有自限性，在其他情况下，新生儿需要重症监护病房支持和长期住院治疗。

在妊娠期和哺乳期使用奋乃静的安全性尚未确定。因此，对孕妇、哺乳期母亲或可能怀孕的妇女给药时，必须权衡治疗可能带来的获益和治疗对母亲及儿童可能造成的危害。

孕妇慎用。哺乳期妇女使用本品期间应考虑停止哺乳。

【儿童用药】12岁以下儿童用量尚未确定。

【老年用药】按情况酌减用量，开始使用剂量要小，缓慢加量。

【药物相互作用】

1、本品与乙醇或中枢神经抑制药，尤其是与吸入全麻药或巴比妥类等静脉全麻药合用时，可彼此增效。

2、本品与苯丙胺类药合用时，由于吩噻嗪类药具有α肾上腺素受体阻断作用，后者的效应可减弱。

3、本品与制酸药或止泻药合用，可降低口服吸收。

4、本品与抗惊厥药合用，不能使抗惊厥药增效。

5、本品与抗胆碱药合用，效应彼此加强。

6、本品与肾上腺素合用，肾上腺素的α受体效应受阻，仅显示出β受体效应，可导致明显的低血压和心动过速。

7、本品与胍乙啶类药物合用时，后者的降压效应可被抵消。

8、本品与左旋多巴合用时，后者可抑制前者的抗震颤麻痹效应。

9、本品与单胺氧化酶抑制药或三环类抗抑郁药合用时，两者的抗胆碱作用可相互增强并延长。

【药物过量】

中毒症状：

1、中枢神经系统： 有烦燥不安、失眠等兴奋症状。对有惊厥史者，尤其是儿童应特别注意，易产生四肢震颤、下颌抽动、言语不清等。

2、心血管系统：心悸，四肢发冷，血压下降，直立性低血压，持续性低血压休克，并可导致房室传导阻滞及室性过早搏动，可致心跳骤停。

处理：

1、如服用大量本品，应采取对症治疗和支持疗法。不建议催吐，因为可能发生癫痫发作、中枢神经系统抑制，或头/颈部肌张力障碍反应及随之造成误吸。应考虑洗胃（气管插管后，如果患者无意识的情况下），并同时给予活性炭与轻泻药。目前尚无专用的解毒剂。

2、应使用标准措施（输氧、静脉输液、皮质类固醇）来管理循环性休克或代谢性酸中毒。应维持气道畅通和充足的液体摄入。但输液不宜过多，以防心力衰竭和肺水肿。应调节体温。预期会出现低体温，但可能会发生重度体温过高，必须积极治疗。（参见 禁忌症。）

3、如出现任何异常体征，应进行心电图检查并密切监测心功能。建议密切监测心功能不少于五天。血管升压剂，如去甲肾上腺素可用于治疗低血压，但不可使用肾上腺素。

4、血液透析和腹膜透析并无实用性，因为药物的血浆浓度低。

5、由于超剂量给药往往是故意的，患者可能会在恢复阶段试图通过其他方式自杀。

6、依病情给予对症治疗及支持疗法。

【药理毒理】

本品为吩噻嗪类的哌嗪衍生物，药理作用与氯丙嗪相似，抗精神病作用主要与其阻断与情绪思维的中脑边缘系统及中脑—皮层通路的多巴胺受体（DA2）有关，而阻断网状结构上行激活系统的a-肾上腺素受体，则与镇静安定作用有关。本品镇吐作用较强，镇静作用较弱。

【药代动力学】

奋乃静片经口服给药后，给药后1～3小时期间可观测到奋乃静的平均血药浓度峰值。奋乃静的血药浓度半衰期与剂量无相关性，范围在9～12小时。正常志愿者（n = 12）中开展了一项5天研究，受试者每8小时一次服用奋乃静4 mg，在给药后72小时内达到奋乃静的稳态浓度。稳态时奋乃静和7-羟基奋乃静的平均（%CV）Cmax和Cmin值如下表所示：参数奋乃静7-羟基奋乃静Cmax （pg/mL）984 （43）509 （25）Cmin （pg/mL）442 （76）350 （56）在给药后2～4小时观察到7-羟基哌嗪的峰浓度，终末相半衰期为9.9～18.8小时。奋乃静通过硫酰化、羟化、脱烷基化和葡糖醛酸化，在肝脏中广泛代谢成多种代谢物。奋乃静的药代动力学随细胞色素P450 2D6（CYP 2D6）介导的异喹呱羟化而共同变化，因此受到遗传多态性的影响－ 即，在7%～10%高加索人以及较低比例的亚洲人中，这种酶的活性非常低或没有活性，该人群也称为“弱代谢者”。与正常或“快”代谢者相比，奋乃静在CYP 2D6“弱”代谢者中的代谢会更慢，并且奋乃静的浓度会更高。

【贮    藏】遮光，密封保存。

【包    装】口服固体药用高密度聚乙烯瓶，100片/瓶/盒。

【有 效 期】24个月

【执行标准】

【批准文号】国药准字H31021083

【药品上市许可持有人】

名称：上海朝晖药业有限公司

注册地址：上海市宝山区抚远路2151号

【生产企业】

企业名称：上海朝晖药业有限公司

生产地址：上海市宝山区抚远路2151号

公司简介

上海朝晖药业有限公司前身为第二军医大学朝晖制药厂，始建于1958年。

1998年底根据中央军委统一部署，移交至宝山区地方政府管理。1999年初上海复星医药(集团)股份有限公司(原上海复星实业股份有限公司)参与企业经营，组建成立了上海复星朝晖药业有限公司，注册资金1000万元。2005年12月企业注册资本金增加至1亿元人民币。2007年7月由于创建自主品牌，树立自身品牌形象的需要，企业更名为上海朝晖药业有限公司。2008年12月起划归上海复星医药(集团)股份有限公司下属上海复星医药产业发展有限公司管理。投资1.4亿人民币建造的上海朝晖药业有限公司新厂区位于上海市宝山区罗店工业园区内，于2002年底正式启用。公司占地100亩，建筑物占地面积11026平方米，总建筑面积20465平方米，绿化面积为28445平方米，绿化率为44.5*。

2003年1月，上海朝晖药业有限公司的片剂、胶囊剂(均含抗肿瘤药)、颗粒剂、软膏剂(激素类)、小容量注射剂和原料药(盐酸利多卡因)等八条生产线一次性顺利通过国家药监局GMP的现场验证并获得GMP证书，证书号：E2298。2003年5月，公司软膏剂(非激素类)也通过了GMP认证，证书号：沪E0005。