1.验证文件类

1.1.质量风险管理文件

1.1.1.工艺验证前的风险管理、工艺验证后的风险回顾。

1.1.1.1.验证的参数是否基于风险项目点。

1.1.1.2.物料存放、运转是否具有防混淆措施。

1.1.1.3.固体制剂应对物料粒度、制粒参数、终混参数、压片压力速度、内包热合温度等进行风评。

1.1.1.4.相关测量仪器仪表的准确度确认，应在风评文件中体现。如温度显示或记录的数值可信程度，检查中可追踪仪器仪表的计量确认文件。

1.1.1.5.中间产品分析方法是否经过确认，特别是验证中新增加的检验项目，其检验方法应经过验证。

1.1.1.6.产品批量与设备的适应性评估。

1.1.1.7.风险评估中应包括以前的偏差。

1.1.2.设备验证的风险管理。

1.1.2.1.设备验证应按URS、DQ、IQ、OQ、PQ进行。

1.1.2.2.设备的权限管理，保证控制人员级别不同权限不同。

1.1.2.3.设备四Q确认中应能与工艺过程参数相适应，对工艺参数中需要设备控制的项目均应确认。

1.1.3.清洁验证的共线生产风险评估。

1.1.3.1.明确共线生产品种。

1.1.3.2.共线风险采取的措施。

1.1.3.3.除共线设备，还特别注意共用容器、工具的区别使用。

1.1.3.4.相应的验证方案。

1.2.工艺验证文件

1.2.1.工艺验证的目的应明确。

1.2.2.工艺验证中应确认关联的前期确认完成情况，如设备应完成OQ，公用系统（水、气、空调）应完成验证，洁净区环境应定级完成。

1.2.3.仪表的确认应首先完成，计量器具台帐、计量追踪。

1.2.4.检查上述文件之间的时间逻辑顺序，不得出现时间冲突现象。

1.2.5.相应的工艺规程、BPR、SOP均应修订完成。

1.2.6.对比工艺处方、工艺过程与注册处方工艺过程的一致性。

1.2.7.相应的标准应完善，如成品标准、中间产品标准、原辅料标准。

1.2.8.相应的检验操作规程应均制定完毕。

1.2.9.工艺验证中取样计划应明确，取样量、取样点应明确。特别是终混取样过程应具有可操作性。取样工具应具备。

1.2.10.取样后样品的存放方式、存放地点、存放记录均应明确。

1.2.11.验证方案与验证报告的一致性。

1.2.12.验证报告中原始数据收集情况检查。

1.2.13.验证数据与方案中设定参数对比检查，同时对比工艺规程、BPR、SOP三者一致性。

1.2.14.验证过程中是否存在与方案有偏离的过程，未达到验证要求的数据是如何处理的。

1.2.15.对验证方案的培训是如何进行的，检查培训记录或提问验证过程一些细节问题。

1.2.16.工艺验证过程中应注意以下方面：

1.2.16.1.处方的一致性，法规符合性。

1.2.16.2.外加辅料是如何计算的。

1.2.16.3.包衣材料是如何计算的。

1.2.16.4.粘合剂的计算方式，特别是乙醇浓度计算。

1.2.16.5.有没有单件鉴别取样、检测。

1.2.16.6.粉碎目数的控制、检测方式。

1.2.16.7.称量过程的复核手段，不应存在差错风险。

1.2.16.8.称量数据的记录，最好有即时打印功能。

1.2.16.9.称量前后物料的存放、保管如何控制。

1.2.16.10.湿法制粒过程中一次制粒量与生产设备的容量的确认。

1.2.16.11.湿法制粒粘合剂的温度，是常温还是固定温度。

1.2.16.12.烘房干燥厚度控制，时间控制，温度控制。

1.2.16.13.流化床干燥过程的进风量、进风温度、物料温度、干燥时间，终点水分控制

。

1.2.16.14.全部干燥过程的水分应跟踪记录，最后一次水分应多点取样，证明一致性。

1.2.16.15.湿整粒与干整粒过程孔径与速度的控制。

1.2.16.16.终混时间与转速应明确规定。

1.2.16.17.终混过程的梯度取样，取样点应多点分布，最不易混合点应明确，并作为取样点。

1.2.16.18.考察终混均匀性（含量、水分、性状），其中颗粒特性的检测，如：粒度分布、松密度、紧密度、休止角。

1.2.16.19.根据松密度确认批量与设备的相适应性。

1.2.16.20.含量均匀度的标准设定，应适当不能过松。

1.2.16.21.压片机、充填机的模具与在工艺规程中明确规定，如压片用多少毫米冲头，胶囊充填用几号模具。

1.2.16.22.压片过程中应有检测金属粒子的能力，金检机检测能力应每班确认。

1.2.16.23.压片与充填的速度应明确规定，同时应验证压片压力与速度范围和两者之间的交叉关系，验证范围的合理性。每个阶段所压出的产品应检测溶出度、硬度或脆碎度等项目。

1.2.16.24.压片、充填过程对每个冲头稳定性验证的取样应有方法，应连续至少取一个压片周期的素片检测重量差异。

1.2.16.25.包衣过程包衣液的配制后应有存放时间规定。

1.2.16.26.包衣过程包衣锅转速、片床温度、进风温度、进风量、出风量、蠕动泵转速、筒内压力、包衣时间均应有明确的规定。

1.2.16.27.内包装过程中应验证热合温度、上加热板温度、下加热板温度、压缩空气压力、冲裁速度。

1.2.16.28.内包必须要确认密封性，通过密封性检测仪确认。

1.2.16.29.首件复核过程的控制。

1.2.16.30.验证应经过培训。

1.3.设备验证文件

1.3.1.设备验证应按四个阶段开展。

1.3.2.设备资料应齐全，其中包括设备合格证、说明书、URS、验收记录、操作规程、维护规程等。

1.3.3.设备验证应基于风险评估的基础之上，设备验证的项目与风险评估相一致。

1.3.4.粉碎设备的粉碎方式与产品能否相适应，如热敏物质应用气流粉碎方式；粉碎设备的除尘方式应能保证粉尘尽可能受到控制。

1.3.5.粉碎的加料方式与除尘罩应相适应。

1.3.6.粉碎机应注意排风、除尘相关的评估，是否存在倒灌风险。建议厂房最低压差点监测与外界压差，以防厂房相对大气压负压。

1.3.7.称量设备（称量棚）的自净能力应在验证文件中体现。（同时注意同一时间段内称量区里只能有一种物料）

1.3.8.称量设备的流向测试应符合要求。

1.3.9.称量设备的过滤单元的管理，初始压差的情况，应根据压差定期更换或使用时间定期更换，应注意初始风速与压差的关系，设定初始压差时应最好明确风速。

1.3.10.湿法制粒中，主药与辅药加入方式或顺序应有明确规定，特别是主药含量小的产品。

1.3.11.湿法制粒应验证制粒终点的判断方式。

1.3.12.湿法机的保护气、冷却水可能与药品接触，是否存在风险。

1.3.13.整粒机可能产生的金属粒子风险评估确认。

1.3.14.烘房干燥的均匀性验证必须要确认，水分均匀性确认。

1.3.15.烘房温度分布应进行确认，温度显示与实际应一致，温度控制方式。

1.3.16.流化床的水分均匀确认、抖袋材质的确认。

1.3.17.流化床温度控制、进风量控制、空气过滤器管理（过滤器型号、压差、更换记录、现场标识）。

1.3.18.终混机转速的确认（显示转速与实际转速应一致