11月4日，CFDA官网向各地方药监机构下发关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见的通知，征求意见的截止时间为11月20日。

BYCFDA官网附征求意见稿全文：

1.普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）

2.普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（征求意见稿）

3.仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）

普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则

一、概述

为推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。

仿制药是指与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。

参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药物。

原研药品是指在全球市场率先上市的，拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。

国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。

原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。

本指导原则适用于普通口服固体制剂仿制药质量一致性评价研究用参比制剂的选择与备案。

二、选择原则

参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。

（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。

（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。

（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。

三、产生方式

（一）药品生产企业应按照上述要求，明确所产仿制药的参比制剂，报食品药品监管总局备案。

（二）行业协会可以组织同品种企业提出参比制剂的意见，报食品药品监管总局审核确定。

（三）食品药品监管总局可以推荐参比制剂，供药品生产企业参考。

四、备案和审核

（一）药品生产企业应根据国家仿制药质量一致性评价的任务要求和拟评价品种的情况，开展先期研究，拟定参比制剂，填写参比制剂备案申请表，报食品药品监督管理总局备案。食品药品监督管理总局如有异议，应当在接到备案文件20个工作日内作出。

（二）当参比制剂难以确定时，企业应将相关情况和建议报食品药品监督管理总局，经征询专家意见后审核确定。

（三）由行业协会提出和总局推荐的参比制剂，经征询专家意见后审核确定。

五、参比制剂的研究

（一）通过备案或审核确定的参比制剂，由企业自行购买，并对参比制剂开展研究。

（二）参比制剂应有合法或明确来源，其批次和数量应满足企业仿制药质量一致性评价研究及药品检验机构检验复核的需求。

（三）企业应对参比制剂和仿制药开展全面对比研究。

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

一、概述

为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。

二、背景

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。

体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。

普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。

三、溶出试验方法的建立

溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。

（一）溶出仪

溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。

（二）溶出介质

溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。

1.介质的选择

应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件1。当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。

2.介质体积

推荐选择500ml、900ml或1000ml。

（三）溶出曲线的测定

1.溶出曲线测定时间点的选择取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时进行测定。

2.溶出曲线考察截止时间点的选择以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。

（1）连续两点溶出量均达85%以上，且差值在5%以内。a.一般在酸性溶出介质（pH1.0～3.0）中考察时间不超过2小时。（？） （2）在其他各pH值溶出介质中考察时间不超过6小时。

（四）溶出条件的优化

在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。表面活性剂浓度推荐在0.01%～1.0%（W/V）范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。

（五）溶出方法的验证

方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。

四、溶出曲线相似性的比较

溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子（f2）法。该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（粒）的均值。计算公式： Rt为t时间参比样品平均溶出量；Tt为t时间受试样品平均溶出量；n为取样时间点的个数。

（一）采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性的要求相似因子（f2）法最适合采用3～4个或更多取样点且应满足下列条件：

1.应在完全相同的条件下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定。

2.两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过85%的时间点不超过1个。