国家食品药品监督管理总局

通　　告

2015年　第2号

关于发布国际多中心药物临床试验指南（试行）的通告

为指导和规范国际多中心药物临床试验，国家食品药品监督管理总局组织制定了《国际多中心药物临床试验指南（试行）》,现予发布，自2015年3月1日起试行。

特此通告。

附件：国际多中心药物临床试验指南（试行）

食品药品监管总局
2015年1月30日

附件

国际多中心药物临床试验指南（试行）

一、背景
近年来，药物研发日益趋于全球化，用于药品注册的国际多中心药物临床试验，已经从人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)区域拓展到非ICH区域。药物全球同步研发，是一种共享资源的开发模式，可以减少不必要的重复临床试验，缩短区域或国家间药品上市延迟，提高患者获得新药的可及性。境内申办者为融入国际市场，也越来越关注全球同步研发。
申办者要根据早期研究数据、种族敏感性分析和不同监管机构的要求，确定在全球不同区域间应采用的临床试验方式。如果多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验，则该临床试验为多区域临床试验。出于科学和安全性等方面的考量，申办者也可以在某区域内不同国家的多个中心按照同一临床试验方案同时开展区域性临床试验。上述两种形式的临床试验均属于国际多中心药物临床试验。
国际多中心药物临床试验数据用于在我国进行药品注册申请的，应符合《药品注册管理办法》有关临床试验的规定。但国际多中心药物临床试验在我国的申请、实施及管理, 还需进一步加强指导和规范。

二、目的与范围
本指南用于指导国际多中心药物临床试验在我国的申请、实施及管理。
建议申办者优先评估在我国临床需求未被满足的疾病领域开展国际多中心药物临床试验；早期评估在我国开展全球关键性研究和区域性研究的可行性；考虑在我国开展关键性临床试验和针对我国患者人群的区域性临床试验。
鼓励我国申办者开展国际多中心药物临床试验，以加速我国药物研发的国际化进程，充分发挥我国研究者在国际多中心药物临床试验中的作用，提高我国药物研发和药物治疗的整体水平。

三、总体要求
国际多中心药物临床试验数据用于在我国申报药品注册的，至少需涉及包括我国在内的两个国家，并应参照本指南的要求。申办者在我国计划和实施国际多中心药物临床试验时，应遵守《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》等相关法律法规和规定，执行我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP），并参照ICH-GCP等国际通行原则；应同时满足相应国家的法律法规要求。要综合考虑以下因素：

（一）国际多中心药物临床试验的基本条件
申办者要事先明确我国在全球整体临床开发计划中的位置，在与全球开发保持协同的同时，推进在我国的新药研发。申办者在提交国际多中心药物临床试验申请时，要同时提交包括向制药发达国家（如ICH成员国家）监管机构提交的申报资料，包括完整的临床试验方案（含临床试验方案编号）和支持性数据。
国际多中心药物临床试验，应在全球各研究中心采用同一临床试验方案，并对研究人员进行统一的培训，包括临床试验方案、标准操作规程、试验用记录表格、计算机使用等内容，并对各类定义进行明确解释和翻译，统一诊断、疗效和安全性评价指标，确保研究人员对临床试验方案的理解和相关指标评价的一致性，减少各中心之间和研究人员之间操作和评价上的差异。在大规模的国际多中心药物临床试验中，通常要考虑设立独立数据监察委员会和对关键指标的终点判定委员会。

（二）国际多中心药物临床试验策略选择
制定全球研发计划时，需针对各国家和地区的疾病流行病学、医疗实践等情况开展相关研究，明确上述与药物治疗评价密切相关的因素在各国家或地区之间的差异，在研发早期应针对药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄情况，以及人体对药物的反应和耐受情况，确定后期研发策略，即开展全球同步研发或区域性同步研发，还是针对不同国家和地区分别选择不同的研发策略。

（三）国际多中心药物临床试验数据用于药品注册申请的要求
国际多中心药物临床试验数据用于支持在我国的药品注册申请时，一是需要对全球的临床试验数据进行整体评价后，再针对亚洲和我国的临床试验数据进一步进行趋势性分析。在对我国的临床试验数据进行分析时，需考虑入组患者的情况是否与我国医疗实践中患者整体情况一致，即研究人群的特征是否具有代表性；二是需要关注我国受试者样本量是否足够用于评价和推论该试验药物在我国患者中的安全性和有效性，满足统计学以及相关法规要求；三是参与国际多中心药物临床试验的境内和境外研究中心，均应接受我国药品监管部门组织的相关现场核查。

四、科学性方面的考虑
在设计国际多中心药物临床试验时，需要更多考虑到由于国家、地区和人群的不同所带来的在疾病、医疗及文化、社会环境等诸多因素的不同，从而可能导致国家、地区或中心之间的差异，进而对临床试验结果准确性和可靠性的产生影响。

（一）疾病流行病学情况
疾病的流行病学特征是药物研发中需要首先考虑的问题，对制定药物整体研发策略有着十分重要的指导意义。主要的考虑因素包括：发病率/患病率、病因、危险因素、预后情况等。
发病率/患病率：不同的发病率和患病率主要会影响对所在国家临床需求重要性的判断以及进行临床试验入组受试者难易程度的分析。对于发病率不同的疾病，其药物安全、有效性评价，包括终点指标的评价原则，以及风险/收益的权衡，可能会有所不同。因此，对于同一临床试验结果，不同国家和地区的监管机构可能做出不同的审批结论。
病因和危险因素：对同一疾病，流行病学研究发现的病因不同，危险因素不同，可能导致药物安全有效性结果不同。药物研究和评价中，要针对可能导致有效性不同的因素制定研发策略和设计临床试验方案。例如某些疾病可以按疾病类型选择不同地域的患者，而某些疾病则需要根据病原生物学、细胞学或分子生物学等特点进行人群分类，避免将异质性（Heterogeneity）患者入组同一国际多中心药物临床试验，导致对结果的影响或者无法代表相应区域患者人群的实际情况。
预后情况：若不同国家或地区同一疾病的转归和预后情况不同，则可能影响药物临床试验疗效评价。因此，完整的流行病学资料非常重要，至少需要对可能影响预后的主要因素有一定程度的了解。缺乏系统完善的流行病学资料将为各国家或地区间差异比较和研究带来困难。必要时要首先进行相关研究（包括文献复习和分析），获得基础数据，再开展系统的临床试验。

（二）医疗实践差异情况
目前，医疗领域的全球交流已十分广泛，并根据循证医学的证据制定了全球或各国家和地区的诊疗指南。针对一些疾病，各国诊疗指南推荐了比较相似的治疗方案，甚至在全球范围内采纳完全相同的诊疗指南。但由于疾病的差异、医疗实践和资源的不同，还有相当多的疾病治疗领域中，各个国家制定了不同的指南，在疾病诊断方法、诊断标准、治疗方案等方面存在一定的差异。
在设计国际多中心药物临床试验方案时，要有主要参加区域或国家的专家成员参加，并应高度关注各国医疗实践差异带来的诊断标准、治疗原则、对照药选择等方面的不同，并充分考虑这些不同对临床试验方案设计和实施可能带来的影响，保证临床试验的科学性、可操作性和可解释性。

（三）药物代谢方面的差异
现有研究结果显示，部分药物在不同地区人群之间的药代动力学方面表现出显著性差异，甚至在同一地区人群中也存在一定的差异。
影响药物在体内过程的因素，除明确的内因外，还有诸多外因，如不同药物之间的相互作用（各国批准药品不同、指南推荐药物不同、医生用药习惯不同等）、饮食的影响、文化和生活习惯等，均可能对药物有效性和安全性产生影响。作为全球研发策略的一部分，申办者在设计国际多中心药物临床试验方案时，要充分考虑潜在的可能导致药物代谢方面差异的种族和其他内外因素。

（四）剂量的选择
剂量选择的合理性是开展国际多中心药物临床试验的关键内容之一。上述提及的内因或外因，均可能对不同国家和地区最佳剂量选择带来影响。除种族差异引起的对药物代谢的影响外，医疗实践的差异，包括各国治疗指南的差异，带来的影响也应加以关注。由于各国或地区治疗策略不同，可能导致临床试验设计中剂量选择的差异化。另外，拟定剂量也应关注不同种族患者的耐受性等因素。

（五）对照药的选择
国际多中心药物临床试验要对拟用的对照药物进行充分论证，关注其在相应国家和地区已获得批准的适应症、可及性及其使用情况等。此外，在诊疗指南不同的情况下，作为金标准的治疗药物如果不同，对照