7月13日，《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）挂网征求意见，旨在落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，鼓励研究和创制新药，规范临床试验用药物的生产。

药品从研发到上市全程，临床试验是证明产品安全、有效的最重要环节，生产端的质量控制从这个时期已经开始。伴随中国制药工业融入ICH，药物临床试验数据国际互认政策落地，全球同步开发不仅意味着加速进口药品进入中国市场满足临床急需，更意味着中国本土药企将面对更加激烈的国际化竞争。

全新的产业升级环境，迫使临床和注册申报围绕CMC （chemical， manufacturing and control，化学、制造和质量控制）标准的理念必须趋同，临床试验全程聚焦的种种风险不仅涉及GCP，也要考虑CMC。

《征求意见稿》分为总则、质量管理、人员、厂房与设备、原辅料及包装材料、文件、生产管理、质量控制、批放行、发运、投诉与召回、退回与销毁、附则等十三个章节，并附录《临床试验用原料药》要求。新政策面向业内广泛征求意见，无疑将进一步加速中国医药监管体系国际接轨步伐，为国际同步申报创造更加便利的制度条件。

生产质量监管国际化

参照美国FDA对生产和质量的注册监管要求，按照21 CFR 312.23（a）（7）定义，IND过程中的CMC（生产和质量）信息十分明确，IND阶段的CMC信息应当包括基本的原料药、制剂、安慰剂、标签、环境评价等内容。

《征求意见稿》开篇便提出：本规范适用于临床试验用药物包括试验药物、安慰剂生产、质量管理全过程，以及已上市对照药品更改包装、标签等；免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品、已获准上市批准后因新增适应症等需要重新开展临床试验的不适用本规范。体现出的监管思路几乎同美国FDA如出一辙。

某医药企业法规事务负责人对记者表示，临床试验用药本身的质量毋庸置疑是监管部门关注的重点，同时，安慰剂质量同样需要企业高度重视。“从美国FDA监管经验来看，安慰剂在Ⅰ期临床往往用不到，但一旦推进到Ⅱ期、Ⅲ期，安慰剂质量同样是监管部门审查的重要环节。”

此次《征求意见稿》，针对安慰剂的质量同样给出明确要求：如采用安慰剂作对照，应当确定安慰剂的处方、生产工艺和质量标准，检验合格方可放行用于临床试验；安慰剂生产所用物料应当符合相应给药途径的质量要求，不得添加对试验药物安全性及有效性产生干扰的物质。

从药物研发流程可以看出，两个主要申报环节就是申报IND和申报NDA/ANDA，企业药学研究需要做哪些准备必须深入思考。不难预期，随着临床试验推进，必要的变更不可避免，这不仅需要企业和监管部门保持密切沟通，更要求企业需要依据不同的临床试验阶段来整合评估。

事实上，从Ⅰ临床进入Ⅱ期临床，或从Ⅱ期临床进入Ⅲ期临床，企业可能针对一些具体的实际需要变更质量生产管理，按照国际惯例，这需要向监管部门提交相关变更的合理性。《征求意见稿》也充分考虑到这一点，其提出：涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、生产规模、质量标准、关键原材料等的所有变更，应充分评估变更对临床试验用药物带来的安全性风险，所有变更研究均须保留完整记录，确保可追溯性。

更加不可忽视的一环就是原料药。影响药品质量的因素很多，原料药纯度和制剂性能是两个最关键的因素，原料药纯度关乎安全性，制剂性能关乎有效性，直接影响临床试验结果。因此，工艺设计和开发如何能够确保生产过程保证原料药纯度和制剂性能就是关键。

针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。业内专家分析认为，早期临床试验重点聚焦安全性，IND国际申报很多因素都可能影响监管部门对药物安全性的决策，比如由未知或不纯成分制成的产品，具有已知或可能毒性风险结构的产品，整个试验计划中不能保持化学稳定的产品，具有提示潜在健康危害杂质谱的产品等。

按照不同的临床试验阶段，《征求意见稿》对临床试验用原料药质量明确规定：生产应当遵循《药品生产质量管理规范》的通用原则及原料药附录的要求，建立质量管理体系保证原料药的质量；临床试验用原料药的生产应当与使用该原料药的临床试验药物的研发阶段相适应，其生产工艺和质量控制可随着对工艺的深入理解及临床试验的进展而作必要的调整。

■编辑 陈雪薇

临床试验用药物生产质量管理规范

（征求意见稿）

第一章 总则

第一条  为规范临床试验用药物的生产质量管理，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》，制定本规范。

第二条  本规范适用于临床试验用药物包括试验药物、安慰剂生产、质量管理全过程，以及已上市对照药品更改包装、标签等。免疫细胞个体化治疗等新兴治疗产品、已获准上市批准后因新增适应症等需要重新开展临床试验的不适用本规范。

第三条  临床试验用药物应当遵循《药品生产质量管理规范》的通用原则，并根据临床试验期间药物的研究特点，以最大限度降低生产环节引入的风险，确保临床试验用药物质量，保障受试者的安全。

第二章  质量管理

第四条  临床试验用药物生产单位应当参照《药品生产质量管理规范》和相关法律法规，建立有效的质量管理体系，该体系应当涵盖影响临床试验用药物质量的所有因素，并建立完整的文件系统，确保质量管理体系的有效运行。

第五条  麻醉药品和精神药品临床试验用药物的生产应当建立有效的安全管理体系，以防止麻醉药品、精神药品及其生产过程中产生的具有身体依赖性或精神依赖性的中间产品或副产物、衍生物等丢失或流入非法渠道。

第六条  申请人应当对临床试验用药物的质量负责，当申请人与临床试验用药物生产单位不同时，申请人应当对生产单位的质量管理体系进行审计，并签订质量协议，明确规定各方责任，确保临床试验用药物质量符合预定的用途。

第七条  涉及临床试验用药物生产场地/车间、处方工艺、生产规模、质量标准、关键原材料等的所有变更，应充分评估变更对临床试验用药物带来的安全性风险，所有变更研究均须保留完整记录，确保可追溯性。

第三章  人员

第八条  所有参与临床试验用药物生产和质量管理的相关人员都应具有相应的资质并经培训合格，具备执行相应任务的能力。负责生产和质量管理的负责人员不得互相兼任。

第九条  临床试验用药物生产应当配备放行责任人。放行责任人承担临床试验用药物放行的职责，确保每批临床试验用药物的生产符合相关法规、预定用途和质量标准，并出具放行审核记录。

第十条  放行责任人应当至少具有药学或相关专业本科学历，具有至少五年从事药物研发和生产质量管理的实践经验，并经过与产品放行有关的培训。

对于生物制品、血液制品、疫苗和放射性药品等特殊类别的临床药物的生产放行，其放行责任人应当具有相应的专业知识以及必要的培训，并具有至少五年从事相关专业领域的实践经验。

临床试验用药物委托生产时，委托方和受托方应当有书面协议，规定产品质量回顾分析中各方责任，明确最终放行责任人。

第四章  厂房与设备