前言

核查中心全年组织开展药品注册生产现场检查、药品GMP认证检查、GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查以及观察检查共计434项。

第一节 药品注册生产现场检查

一、检查基本情况

2016年共收到29个检查任务（包括多阶段检查），21个来自总局药品审评中心（以下简称“药审中心”），8个有因检查任务。共派出43个检查组178人次对34个品规进行了现场检查；完成现场检查报告42个，其中通过34个，占81%；不通过及企业主动撤回注册申请的8个，占19%。

二、发现主要问题

在2016年的现场检查中，个别企业的数据无法溯源、申报资料不真实等数据可靠性问题仍然突出，同时发现工艺验证不充分、生产工艺不稳定、生产工艺或参数与核定的不一致等问题。

具体情况如下：

（一）数据可靠性问题

1.检验数据不能溯源。没有按规定留样并进行稳定性考察。现场检查未见检查品种试制样品的留样和稳定性试验留样，也不能提供相应记录。

2.批生产记录不真实、不完整，与申报资料不符。

（二）工艺验证不充分，生产工艺不稳定

品种的工艺验证不充分，企业在动态生产时，出现严重偏差、批量生产收率与验证批次的偏离较大、生产设备控制系统不稳定、生产线的部分设备不能完全满足现有生产要求。

（三）生产工艺或关键工艺参数、内包材与核定内容不一致，未进行研究评估

1.生产工艺与核定的/申报的生产工艺不一致。

2.关键工艺参数与核定的/申报的生产工艺不一致。

3.内包材生产商与注册申报不一致，企业未进行对比研究。

（四）未进行必要的偏差调查

动态生产中出现重大异常情况时，个别企业调查不充分，找不到根本原因。某化学原料药工艺验证三批和动态生产批结果显示，4批成品收率差距较大，企业没有分析查找原因。

第二节 药品GMP认证检查

一、检查基本情况

依据国家食品药品监督管理总局关于“未通过药品生产质量管理规范(2010年修订)认证企业停止生产和下放无菌药品认证有关事宜的公告（2015年第285号）”的精神，自2016年1月1日起，国家食品药品监督管理总局不再受理药品GMP认证申请。对于已经受理的认证申请，继续组织完成现场检查和审核发证。

鉴于上述情况，2016年全年共安排检查16家，接收现场检查报告16份，完成审核件14份，其中12家药品生产企业通过药品GMP认证检查，2家药品生产企业未通过药品GMP认证检查，发出告诫信的企业5家；另有两家企业其GMP认证检查虽然结束，但因尚未拿到相关注册批准证明性文件，认证程序暂停。

申请认证的剂型包括大容量注射剂3家次、小容量注射剂3家次、冻干粉针剂3家次、粉针剂1家次、放射性药品1家次、疫苗类产品2家次、其他类生物制品3家次。

二、发现主要问题

发现220条缺陷，包括主要缺陷23项，一般缺陷197项。其中质量控制与质量保证方面41项，文件管理方面缺陷32项，机构与人员方面缺陷24项，设备方面缺陷23项，确认与验证方面缺陷21项。与2015年检查发现缺陷的分布基本一致。

本年度认证检查的两家体外诊断试剂生产企业，结果均为不通过，主要问题如下：

（一）质量管理体系方面。质量管理体系不能有效运行，无法保证产品的生产和质量要求；人员流动性大，专业人员欠缺，培训不到位，无法满足日常生产质量管理要求；文件可操作性不强，数据记录不完整；相关变更没有按照变更程序进行变更控制。

（二）确认与验证工作方面。未对所有申请GMP认证的产品进行工艺验证，对公用设备设施的清洁验证工作不到位；部分验证记录不完整；部分再验证工作未按要求开展等。

第三节 药品GMP跟踪检查

一、检查基本情况

2016年核查中心公告跟踪检查计划215家，共计228家次。其中停产、长期不生产等企业58家次，其余170家次全部进行了检查。另外，对省级认证的无菌药品生产企业21家进行跟踪检查，双随机检查13家。全年共完成跟踪检查204家次。

跟踪检查不通过的企业有12家，占6.1%，发告诫信的企业有59家，占29.6%。

在检查不通过的12家企业中，2015年度抽验不合格的企业有5家，双随机检查的企业4家，胞磷胆碱钠注射剂生产企业2家，骨肽注射剂生产企业1家。

（一）2015年度质量公告品种抽查情况

共对10家企业进行了跟踪检查，其中5家检查不通过，占50%，另对4家企业发放告诫信。

（二）双随机检查

为落实国务院创新事中、事后监管的要求，按照总局统一部署，药品双随机检查系统于2016年12月首次运行，采取分层双随机的方法对选出的13家企业开展了跟踪检查，包括化学制剂3个、原料药2个、中药8个，分布在9个省。共有4家企业检查不通过，通过率仅69%，另对3家企业发告诫信。

（三）疫苗生产企业

对获得药品GMP证书的38家疫苗生产企业列入2016年跟踪检查计划，除1家因药品生产许可证和药品GMP证书于2014年收回、1家因2015年申请变更生产地址药品GMP证书未拿到没有执行检查外，共对36家疫苗生产企业进行了跟踪检查。检查结果全部通过，共对7家企业发告诫信。其中一家企业因变更分析检测器，检查组现场初步认为属严重缺陷，后期专家研讨认为变更前后的检测器方法原理一致，质量风险较低，要求企业开展进一步的方法学对比验证，降为主要缺陷。总体来说，疫苗生产质量风险可控，生产企业的生产和质量管理较规范。

（四）血液制品生产企业

26家血液制品生产企业列入2016年跟踪检查计划，共对25家血液制品企业开展跟踪检查，另有1家企业因停产整改未进行检查。检查结果全部通过，共对4家企业发告诫信。总体来说，我国血液制品生产质量风险可控，生产企业的生产和质量管理较规范，对个别企业仍需加强监管力度。

（五）2015年发告诫信的企业

共对2015年发告诫信的32家企业进行了跟踪检查，尽管企业基本符合要求，但仍对14家企业再次发告诫信。

（六）认证下放后，对省级认证的无菌药品生产企业抽查情况

共抽查省级认证的无菌药品生产企业21家，全部通过，对其中6家企业发告诫信。通过抽查，省局认证检查的尺度总体把握严格，各地平稳承接了下放的认证检查职能。

（七）高风险品种的专项检查

本年度重点对骨肽、果糖二磷酸钠、胞磷胆碱钠等三个产品的注射剂进行了跟踪检查，计划进行114家次的高风险品种专项检查，其中有47家因企业未通过药品GMP（2010年修订）认证、品种长期停产、批准文号转移等原因未进行检查，实际检查67家次。1家骨肽注射剂生产企业和2家胞磷胆碱钠注射剂生产企业不通过，对21家企业发告诫信。

二、发现的主要问题

（一）总体情况

204家次检查共发现2260条缺陷项，其中严重缺陷22项，主要缺陷212项，一般缺陷2026项，与2015年GMP认证、跟踪检查相比严重缺陷数目有所增加。

在高风险品种专项检查的企业中品种长期停产或未通过药品GMP（2010年修订）认证的现象比较突出，检查发现的一些共性问题如下：

1.个别存在生产工艺与注册工艺不一致问题。

2.数据可靠性问题仍然存在，包括伪造生产记录，检验记录中套用图谱、擅自修改数据问题，生产、设备、物料记录中相关内容不符等问题。

3.工艺验证不充分，特别是变更生产批量后未进行工艺验证的问题较多。

4.数据管理的规范性问题突出，主要体现在系统权限设置、审计追踪功能、文件和数据的修改及删除权限等未进行控制，以及对删除数据和选择使用的数据没有合理控制和解释。

5.计算机化系统、确认和验证两个附录的实施情况与法规要求存在一定差距，发现问题较多。

6.对偏差和变更的管理较薄弱，主要体现