第五节 进口药品境外检查

一、检查基本情况

（一）年度检查任务概况

按照总局《关于执行2016年度进口药品境外生产现场检查计划的函》等文件要求。2016年度境外任务共计49个。

1.2016年检查任务涉及19个国家。其中欧洲、北美等地区品种数量居多，药品质量地域性风险高的印度、越南等国家的检查品种也占一定比例，同时增加对南美地区和澳洲地区检查力度。

2.遵循检查服务于审评审批的原则，兼顾已上市产品安全要求，在审品种检查比例增大，申报临床、申报生产、再注册和补充申请阶段产品均纳入检查范围，已上市产品检查的原因主要为口岸质量检验问题，增加不良反应监测风险较高品种。

3.检查任务显现品种全面、剂型广泛等特点，并加大对化学药品制剂的延伸检查力度。涉及化学药品40个，含注射剂、固体制剂、植入剂、鼻喷剂等，其中生化药3个，延伸检查原料药6个；疫苗、血液制品、治疗用生物制品11个；植物药4个。

（二）2016年检查执行情况

由于年中总局工作安排，重新调整了2016年境外检查计划时间，生产企业排产变化导致2016年共完成15个品种检查任务，其中赴现场检查7个品种，3个品种不通过，占检查数量的42%；8个品种在检查组织期间，企业主动撤销品种进口注册证，或被退审等，占年度总计划的17%。另21个品种由于企业排产原因，于2017年第一季度完成检查，剩余12个品种，因企业无法在2017年第一季度接受检查，已纳入2017年境外检查计划。

二、境外检查发现的主要问题

已检查的7个品种中，3个品种不通过，不通过率较往年有所提高。检查共发现缺陷117项，其中严重缺陷3项，主要缺陷18项。问题主要集中在质量控制与质量保证、物料系统、变更管理等方面；严重缺陷主要为生产工艺一致性以及数据可靠性问题。对境外发现的问题都依法依规进行处理。

主要及严重问题如下：

1.实际生产工艺、生产场地等与注册申报不一致，重大变更等情况未向我国进行申报却已执行。

2.数据可靠性存在重大问题，严重影响产品质量。

3.非现场检查处理品种数量增多。

第六节 药品流通检查

一、检查基本情况

2016年度，国家食品药品监督管理总局对药品流通领域违法经营行为开展了集中整治，通过企业自查整改，省局监督检查，总局实施飞检等方式进一步整顿和规范药品流通秩序，严厉打击违法经营行为。全年共组织3批，对50家药品批发企业进行了检查。飞行检查结果由总局对外进行公告。

检查组依据《总局关于整治药品流通领域违法经营行为的公告》（2016年第94号）以及《药品经营质量管理规范》对相关企业进行了飞行检查。结果发现，药品流通企业存在的违法违规行为较为普遍，情况如下。

二、发现主要问题

（一）企业违反总局94号公告情况。

存在主要问题：

1.未按规定对药品储存、运输、进行温湿度监测。

2.购销药品时，证（许可证书）、票（发票、随货同行票据）、账（实物账、财务账）、货（药品实物）、款（货款）不能相互对应一致；药品未入库，设立账外账，药品未纳入企业质量体系管理，使用银行个人账户进行业务往来等情形。

3.伪造药品采购来源，虚构药品销售流向，篡改计算机系统、温湿度监测系统数据，隐瞒真实药品购销存记录、票据、凭证、数据等，药品购销存记录不完整、不真实，经营行为无法追溯。

（二）企业违反总局药品经营质量管理规范（GSP）情况。

药品流通企业GSP缺陷主要集中于总则、储存与养护、销售等方面。主要存在问题：

1.未依法经营，存在虚假、欺骗行为。

企业擅自变更经营注册地址；在经营许可范围外设仓库储存药品；为他人违法经营药品提供条件；虚构药品采购来源及销售流向；藏匿票据、提供虚假资料；自查报告不真实；纳税申报表造假；篡改温湿度监测数据等。

2.未按规定储存药品，未对库房温湿度进行有效监测、调控。

3.购销药品时，票、帐、货、款不一致，特药销售未执行国家规定。

第七节 国外机构GMP观察检查

一、检查基本情况

2016年核查中心共组织完成药品生产企业的观察检查81家次，涉及企业76家，涵盖浙江、山东等20个省（市），其中浙江、山东、江苏、广东、湖北、海南、河北占80%，与上年度相比基本一致，但各省之间比例略有变化。

2016年检查观察涉及的检查机构包括世界卫生组织（WHO）、欧洲药品质量理事会（EDQM）、美国食品药品监督管理局（US FDA）、德国汉堡健康及消费者保护部（BGV）、巴西卫生监督局（ANVISA）、法国国家医药健康安全管理局（ANSM）等12个国际组织或国外药品监管部门。其中发现9家制药企业出现严重缺陷，未通过国外监管/检查机构的现场检查（占比约11%）。

与2015年相比，不通过比率有所上升。在9家未通过检查的企业中，多数严重缺陷项均涉及数据可靠性问题（包括重复测试至合格、修改系统时间后检测、删除数据、删除审计追踪记录、选择性使用数据、修改电子数据名称、试进样、记录不及时、记录不真实、数据和记录缺失、文件记录控制不足等），部分企业涉及到物料标准制定不合理、避免交叉污染的措施不足等方面。总体上，数据可靠性问题较为突出，这也是2016年国内企业接受国外检查不通过率上升的主要原因，也体现出目前药品检查的变化趋势。

本年度观察检查共涉及172个药品，包括119个原料药、23个口服固体制剂、19个注射剂、5个生物制品。在81家次检查中涉及原料药的检查共62次，约占全部检查次数的69%，涉及口服固体制剂的检查12次，约占全部检查次数13%。其中原料药占比最大，其次是口服固体制剂，其他剂型出口相对较少。与2015年相比，其他剂型（包括无菌制剂、生物制品等）接受检查的比例有了一定的提升，占比由2015年的10%上升至18%，

二、发现的主要问题

2016年观察检查工作中共记录发现的缺陷项1108项，依据我国2010版GMP正文章节对缺陷项进行分类分析发现：质量控制与质量保证、文件管理、设备、物料与产品、确认与验证、厂房与设施六个类别的缺陷占了全部缺陷的88%。与2015年相比，文件管理部分缺陷由第4位上升至第2位，在目前企业逐渐加强数据可靠性管理的环境下仍增长了约7%（由10.5%增加至17.3%），充分体现出当前国外检查对数据可靠性的关注程度与严格要求。

在国外药品GMP检查中，“质量控制与质量保证”部分提出的缺陷占总缺陷数的27.3%，位居首位。主要问题集中在实验室计算机化分析仪器的管理、偏差处理与CAPA、产品质量回顾分析、变更控制、OOS/OOT结果处理、实验室未遵循控制程序的规定、微生物检验管理、质量风险管理、稳定性试验等方面。“文件管理”部分出现的缺陷居于第二位，缺陷主要集中在记录完整性和可追溯性、文件的生命周期管理、文件完整性、记录操作四个方面。“设备”部分出现的缺陷居于第三位，其中设备的使用与清洁、校准、维护与维修、制水系统管理四个方面的缺陷占该部分全部缺陷项的83.6%。“物料与产品”部分的缺陷项集中在供应商管理、物料与产品标识、物料流程管理、物料与产品标准的合规性、放行管理方面。“确认与验证”方面的缺陷主要包括验证的科学性、验证管理、验证文件与记录三类。“厂房与设施”部分的缺陷主要包括环境控制、仓储区管理、降低污染和交叉污染的措施、厂房设施的生命周期管理等四个方面。

三、不同机构药品GMP检查分析