该团队首次成功地确定了人体ATP柠檬酸裂合酶（acly）的3D结构，该酶在癌细胞增殖和其他细胞过程中起着关键作用。

4月3日发表在《自然》杂志上的研究结果代表了更好地理解这种酶的第一步，以便为患者创造有效的分子靶向治疗。

虽然以前的实验已经成功地对这种酶的片段进行了研究，但目前的研究揭示了高分辨率下人类ACLY的完整结构。

ACly是一种代谢酶，它控制细胞中的许多过程，包括癌细胞中的脂肪酸合成。“通过抑制这种酶，希望我们能够控制癌症的生长，”哥伦比亚大学生物科学系主任兼资深作者、威廉R.凯南教授梁彤说。此外，这种酶还有其他作用，包括胆固醇的生物合成，因此抑制这种酶的抑制剂也有助于控制胆固醇水平。

靶向治疗是癌症研究中的一个活跃领域，它涉及到识别癌细胞中的特定分子，帮助它们生长、分裂和扩散。通过以这些变化为目标或用治疗药物阻断它们的作用，这种类型的治疗会干扰癌细胞的进展。

今年早些时候，另一组研究人员介绍了一项三期临床试验的结果，该试验是一种治疗高胆固醇患者的口服疗法。该药物是第一代ACLY抑制剂，单独服用时可将低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低30%，与他汀类药物合用时可额外降低20%。

ACly在几种癌症中被发现过度表达，实验发现“关闭”ACly会导致癌细胞停止生长和分裂。对acly复杂分子结构的了解将指出抑制作用的最佳领域，为靶向药物开发铺平道路。

Tong和JiaWei是他的实验室的一名副研究科学家，他们利用纽约结构生物学中心的设施，利用一种被称为低温电子显微镜（Cryo-Em）的成像技术来解决ACly的复杂结构。冷冻电镜可以用电子显微镜对冷冻生物标本进行高分辨率成像。然后，通过计算将一系列二维图像重建为精确、详细的3D模型，其中包括蛋白质、病毒和细胞等复杂的生物结构。

“药物发现过程的一个关键部分是了解化合物在分子水平上的作用，”唐说，他的实验室专门研究生物分子的机制和功能。这意味着确定绑定到目标的化合物的结构，在本例中，它是acly。

冷冻电镜结果揭示了一个意想不到的机制，有效抑制acly。研究小组发现，抑制剂结合需要酶的结构发生显著变化。这种结构变化间接地阻止了底物与ACly的结合，阻止了酶活性的发生。这种新的ACly抑制机制可以为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供更好的途径。

Nimbus首席执行官Jeb Keiper说：“这篇论文是一个很好的例子，说明我们在Nimbus的工作是如何结合尖端技术、计算方法和深入的药物发现经验来产生新的科学见解的。”我们很高兴能继续与专家合作，审问新的目标，深化我们的治疗渠道。